医疗器械定义和分类

医疗器械定义

FDA是这样定义医疗器械的，由生产者设计为下列目的用于人体的，不论是单独使用还是组合使用，包括使用所需软件在内的任何仪器、设备、器具、材料或者其他物品，这些目的是：

——疾病的诊断、预防、监护、治疗或缓解；

——伤残的诊断、预防、监护、治疗或代偿；

——人体结构或生理过程的研究、替代或修复。

其对于人体内或人体上的主要预期作用不是用药理学、免疫学或代谢的手段获得，但可能有这些手段参与并取一定辅助作用。

只有符合以上定义的产品方被看做医疗器械，在此定义下，不仅医院内各种仪器与工具，即使连消费者可在一般商店购买之眼镜框、眼镜片、牙刷与按摩器等健身器材等都属于FDA之管理范围。它与国内对医疗器械的认定稍有不同。

由于界定标准不一样，很有可能我们在国内认为是普通产品，在美国人家很有可能就认定为医疗器械，需要走相应的注册程序，才能在市场上销售。

医疗器械分类

美国医疗器械管理法规中对医疗器械产品建立了基于医学专业（用途）和基于产品风险（Risk）两种分类体系。

基于医学专业（用途）的分类

美国联邦行政21CFR862-892部分，将1700余种不同类型的医疗器械产品进行分类和描述，并在CFR种分成19个医学专业和16个分类平台（见表1）。这些分类可以在CFR的第862-892部分中找到。对于由FDA分类的每个器械，CFR给出了一个一般性的描述，包括预期用途、器械所属的类型（即I类、II类或III类），以及官员市场需求的信息。

表1

其实这个分类对于我们经销商来说，了解一下就可以了，我们真正关注的应该是下面基于产品风险的分类，因为这决定我们走何种注册程序。

基于产品风险(Risk)的分类

《联邦食品、药品和化妆品法》的513节(FD&C ACT section 513),根据医疗器械的使用风险和可能产生的风险程度,将医疗器械划分为三个管理类别,采取不同程度的控制措施。

产品被列为不同的类别, 意味着其制造商向 FDA申请获准上市的程序和提交资料将有所区别。

所有I类和II类医疗器械(豁免的除外)均需按照FD&CACT 510(K)条款的要求执行上市前通告(Pre-market Notification), 向FDA申请产品上市许可,所有III类医疗器械(除1976年5月28日 《医疗器械修正案》通过前上市的器械及其等价器械外),必须按照PMA的要求申请上市许可。

(1)     I类器械(一般控制)

这类器械只需经过一般控制就可以确保其功效与安全性,如拐杖、眼镜片、胶布等。一般控制的内容包括: 禁止粗制滥造及不当标示的产品销售、不良产品限制或禁止销售和使用的规定、有关通知消费者和修理、更换、补偿金等售后服务的规定、GMP要求和制造商,进口商及分销商的企业注册与产品登记等。划入II类、III类的器械同样要遵守以上的要求。

(2)     II类器械(一般控制+特殊控制)

II类器械是指单独依靠医疗器械的一般控制不足以确保医疗器械的安全性和有效性,而采取一些例如强制执行性能标准等特殊管理措施以提供相应的保证。 此类产品包括医用手套,电动轮椅、助听器,血压计、诊疗导管等。 II类器械除了遵守医疗器械的一般控制规定外,还须符合FDA所规定的特别要求或行业公认的标准等。FDA的特别要求中,包括对特定产品的强制性性能标准、特殊标识要求以及上市后监督等。

(3)     III类器械(一般控制+上市前批准)

  被列为III类的产品多为维持、支持生命或植人体内的器械,对病人具有潜在危险,可能引发伤害和疾病。 这类产品包括心律调节器、子宫内器械及婴儿保温箱等。除一般控制的规定外,美国通过上市前批准(PMA)制度设置了一系列科学和审核程序,作为确保III类器械安全和有效的一种必要的市场准人措施。 但是,并非所有的III类器械都需要通过PMA的方式获得市场准入许可。目前,仅有约20%的III类器械必须取得PMA方能进人美国市场,其他III类器械可依据 CFR法规通过510(K)申请方式等获得上市许可。

上市前管理

根据美国医疗器械分类标准(见本章2.2.2),医疗器械分类以“对产品的控制程度为基础”,为确保医疗器械产品的安全有效性,分为“基本控制”和“特殊控制”。医疗器械分为I、I、III类,所有医疗器械的分类根据其预期用途刊登在联邦法规上,其中大概总共有46%的I类产品,47%的I类产品和7%的III类产品。医疗器械进入美国市场的途径分为豁免, 510(K), PMA。根据FDA的统计,目前,大约I类产品的7%, II类产品的92%, III类产品的80%需要510(K)申请,而III类产品的20%需要PMA申请。

510(K)指的是向FDA递交的请求准予某种医疗器械进入美国市场的申请文件,即上市前通告(Pre-market Notification),因该文件相应于美国《食品、药品和化妆品法》(FD&C Act)第510章而得名。意在证明该产品与已经上市的产品实质性等同(Substantially Equivalent)。实质性等同的含义: 证明所申请上市的产品和已在美国市场上合法销售的产品在安全性和有效性方面比较是实质相等的。

(1)与已上市的产品预期用途相同。产品的新特性不会对安全性或有效性产生影响,或者对安全有效性产生影响的新特性有可接受的科学方法用于评估新技术的影响以及有证据证明这些新技术不会降低安全性或有效性。

(2)选择合适的产品进行比较是510(K)申请中实质性等同的关键步骤。实质性等同代表要素见表2.需要特别关注:510(K)申请时很少需要临床试验结果(Results from Human Clinical Studies),并且由申请方自行决定是否提交临床资料。

(3)申请方必须提供充足的资料证明,所申请上市的器械和被比较的器械是实质性等同的,否则510(K)申请不会通过。

表2

PMA是指上市前批准(Pre-market Approval),意在提供足够、有效的证据证明医疗器械按照设计和生产的预期用途,能够确保产品的安全有效,PMA申请不需与任何市场上产品做比较。FDA在收到PMA 申请后45天内通知厂家是否立案审查,并在180天内对其做出是否批准的决定。

需要指出的是对于临床试验结果,510(K) 申请时很少需要,并且企业自己决定是否提交临床资料,对于PMA申请则全部需要临床报告。

上市后管理

美国实行强制性的医疗器械上市后监测体系,FDA是唯一的医疗器械管理机构。这些管理措施包括:

(1)     质量体系检查

FDA 主要通过对企业进行质量体系检查来进行上市后监督。对II、III类产品每两年可能被抽查一次质量体系,I类产品每四年可能被抽查一次质量体系。 若存在隐患或发现问题,FDA 随时可对企业进行检查以确保质量体系的有效运行。

(2)     不良事件监测和再评价

根据FDA规定,对于由医疗器械引起、可能引起或促使的死亡、严重伤害事件,不论医疗器械用户、经销商或制造商,都必须尽快报告。 报告的期限:医疗器械用户为10个工作日;经销商和制造商为30个工作日。

(3)     对违规行为实施行政处罚

FDA发现制造商有违法活动时,将对其实施行政处订,其手段包括:发警告信、对伪劣或假冒产品进行行政扣押、对违纪公司提起诉讼、 召回产品等。 召回产品可由FDA律师向法院申请强制执行。

质量管理体系要求(QSR)

FDA认为医疗器械管理其实质是风险管理,控制风险管理最有效的办法是通过质量体系管理。FDA 不认为产品的质量是靠检验出来的,而是依赖于医疗器械的质量体系。如满足无菌要求的不是无菌检验,而是通过灭菌过程的确认,使产品达到无菌。

FDA在1987年颁布了“医疗器械生产质量规范”(GMP),随后多次进行了修改和完善。1997年公布了新的GMP规范,并更名为“医疗器械质量体系规范”[Quality System(QS), QSR], 以后不定期微调。 最近一次微调是2017年4月1日,部分内容微调后生效时间和合规时间根据相应的法规和法案要求有所不同。该规范与国际标准化组织ISO 9000系列标准更加接近,要求所有医疗器械厂商建立并保持一个完整有效的质量管理体系。一个有效的质量体系需建立下列过程:

——识别和限定器械和部件的要求(规格);

——选择和验证试验方法确保器械性能得到准确测量;

——检验和验证器械的设计符合性能要求;

——评估和降低与设计,生产和用户错误使用有关的风险和危险(源);

——评估和审查与设计和生产有关的供应商(如原材料、配件供应商);

——收集、审查和评估投诉,识别必要的纠正和预防措施;

——评估和验证对现有器械设计,标签和生产方面的改变。

关于质量系统和上市申请,制造商应保存所有与设计和生产有关的信息,以便FDA审查。实际上,在上市申请时只有测试总结报告需要提交FDA审查,详细资料和原始数据由制造商自己保存。FDA有权在任何时候检查与设计、生产和配送医疗器械有关的工厂,检查时,若FDA发现制造商具有无效的质量体系或者有违法活动时,会采取各种手段来确保体系的强制执行,包括签发警告信,没收冒牌产品或次品,关闭工厂,承担刑事责任或罚款等。

美国临床试验申请

当医疗器械厂商想要通过临床评估一个具有显著风险的器械时,必须获得FDA或多个审查委员会的同意进行研究.该申请称为“IDE(Investigational Device Exemption,器械临床研究豁免)”申请。 IDE是指免除法律的某些条款(如禁止销售未经批准的产品)以便进行医疗器械的临床试验。IDE是美国FDA对医疗器械上市前审批(PMA)和510(K)审査过程中一个重要环节,它涵盖了医疗器械临床研究(clinical investigation或 clinical trial)的规定。IDE要求通过实施临床研究获得产品的安全性和有效性资料。

IDE申请的内容需要提供FDA 足够的信息来决定是否有充足的判别标准以及支持进行临床试验。IDE申请的内容包括:

——发起者和生产厂的信息;

——器械信息;

——先期研究报告;

——研究计划;

——生产信息;

——研究人员信息(如与研究者的协议);

——审查委员会信息;

——销售信息;

——标签;

——受试者信息;

——环境影响评估等。

医疗器械FDA产品注册流程

医疗器械的产品注册

根据风险等级的不同,FDA将医疗器械分为三类(I, II, III), III类风险等级最高。FDA对每一种医疗器械都明确规定其产品分类和管理要求,目前FDA医疗器械产品目录中共有1700多种。任何一种医疗器械想要进人美国市场,必须首先弄清申请上市产品分类和管理要求。

FDA针对医疗器械制定了许多法案,并不时地进行修改和补充,但根本的法案并不多,主要包括联邦食品、药品与化妆品法案(FD&C Act,根本法案);公众健康服务法案;公正包装和标识法案; 健康和安全辐射控制法案; 安全医疗器械法案; 现代化法案。 对这些法案,FDA给予了非常详细的解释,并配套有具体的操作要求。 企业在计划进入美国市场前,需仔细评估针对自己产品相关的法规和具体要求(包括不同的美国产品标准要求)。

在明确了以上信息后,企业就可以着手准备有关的申报资料,并按一定程序向FDA申报以获取批准认可。对于任何产品,企业都需进行企业注册(Registration)和产品列名(Listing)。对I类产品(占47%左右),实行的是一般控制(General Control),绝大部分产品只需进行注册、列名和实施GMP规范,产品即可进入美国市场(其中极少数产品连GMP也豁免,极少数保留产品则需向FDA递交510(K)申请即PMN(Premarket Notification)); 对II类产品(占46%左右),实行的是特殊控制(Special Control),企业在进行注册和列名后,还需实施GMP和递交510(K)申请(极少产品是510(K)豁免); 对III类产品(占7%左右),实施的是上市前许可,企业在进行注册和列名后,须实施GMP并向 FDA递交PMA(Premarket Application)申请(部分III类产品还是PMN)。

对I类产品,企业向FDA递交相关资料后,FDA 只进行公告,并无相关证件发给企业;对II、III类器械,企业须递交 PMN或PMA, FDA在公告的同时,会给企业以正式的市场准入批准函件(Clearance), 即允许企业以目己的名义在美国医疗器械市场上直接销售其产品。至于申请过程中是否到企业进行现场 GMP考核,则由FDA根据产品风险等级,管理要求和市场反馈等综合因素决定。

综合以上内容可知,绝大部分产品在进行企业注册,产品列名和实施GMP,或再递交510(K)申请后,即可获得FDA批准上市。

510(K)申报内容

FDA510(K)并不是产品认证,而是产品注册。其申报产品注册内容大致有以下16个方面:

   1） 申请函，此部分应包括申请人（或联系人）和企业的基本信息、510（K）递交的目的、申请上市器械的名称型号和分类资料、进行实质等效比较的产品（Predicate Device）名称及其510（K）号码；

   2） 目录，即510（K）文件中所含全部资料的清单（包括附件）；

   3） 真实性保证声明，对此声明，FDA有一个标准的样本；

   4） 器材名称，即产品通用名、FDA分类名、产品贸易名；

   5） 注册号码，如企业在递交510（K）时已进行企业注册，则应给出注册信息，若未注册，也予注明；

   6） 分类，即产品的分类组、类别、管理号和产品代码；

   7） 性能标准，产品所满足的强制性标准或自愿性标准；

   8） 产品标识，包括企业包装标识、使用说明书、包装附件、产品标示等；

   9） 实质相等性比较（SE）；

   10） 510（K）摘要或声明；

  11） 产品描述，包括产品的预期用途、工作原理、动力来源、零组件、照片、工艺图、装配图、结构示意图等；

   12） 产品的安全性与有效性，包括各种设计、测试资料；

   13） 生物相容性；

   14） 色素添加剂（如适用）；

   15） 软件验证（如适用）；

   16） 灭菌（如适用），包括灭菌方法的描述、灭菌验证产品包装和标识等。

向FDA递交的所有资料纸张大小应采用 Letter Size (21.5cmX29.7cm), 所有递交FDA的资料企业需留有备份, 因为FDA在收到申请资料后即电子扫描登录,同时销毁申请资料,并不归还企业。

关于510K申报的资料，不同的产品会不太一样，但是大概框架是差不多的，其中最重要的就是：实质相等性比较(SE)

实质相等性比较是要证明所申请上市的产品和已在美国市场上合法销售的产品在安全性和有效性方面比较是实质相等的。选择合适的产品进行比较是510（K）申请的关键步骤。在进行比较时应从如下方面进行考虑：

企业必须提供充足的资料证明，所申请上市的器械和被比较的器械是实质相等的（SE），否则510（K）申请不会通过。

510(K)审查程序

(1)     FDA在收到企业递交的510(K)资料后,首先检查资料是否齐全,如资料齐全,则受理并给企业发出确认性,同时给出申请受理编号(K YYXXXX),此号码也将作为正式批准后的号码;如不齐全,则要求企业在规定时间内补充齐全,否则作企业放弃处理。

(2)     FDA在受理申请后即进入实质性审核SE阶段,其中可能还会要求企业补充一些资料。

(3)     在510(K)申请通过审核后,FDA立即发出批准函件,无需对企业进行现场GMP考核,只有针对Class III类器械的 PMA申请,FDA批准前会进行工厂GMP审核,通过后才能获批PMA。

(4)     如无须现场考核GMP,则510(K)申请通过后立即发给正式批准函件。

FDA医疗器械制造商强制年度认证费制度

为了应对美国反恐法案,并经美国国会批准,自2007年10月1日起,根据FDA颁布的医疗器械注册和年度更新法规和电子注册系统的启用,所有已获得美国FDA注册的医疗器械制造商/拥有人和即将申请FDA 注册的制造商/拥有人都需要在每年10月1日至12月30日期间进行强制年度认证,并必须向 FDA 支付医疗器械制造商年度认证费(即延续企业已经获得的注册在新的一个年度的有效性,所有注册信息都将出现在FDA网站上);该法令从2007年10月1日开始强制执行。 以前该注册和年度更新FDA并不收取相关费用。这个新制度对全球医疗器械出口商和制造商产生了重大影响。

关于GMP

根据FDA 医疗器械法规,少部分I类产品和大部分I类、III类产品,都需要医疗器械企业的质量系统中实施美国医疗器械FDA GMP CFR820QSR质量系统法规要求,FDA也会在2~3年内对制造商进行抽检,一旦发现严重违规现象,将可能被开立警告信,导致产品被美国海关扣压,严重的还会被强制采取召回措施。 所以,医疗器械企业应实施GMP要求,以规避可能发生的不符合。